Krebszellen gezielt erkennen und zerst?ren
Die Bek?mpfung von Krebserkrankungen und Virusinfektionen mit Hilfe von Immunzellen bzw. genetisch modifizierten Immunzellen gewinnt an Bedeutung und hat erste klinische Erfolge gezeigt. Forschern der Humboldt-Universit?t zu Berlin ist es gemeinsam mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) und der Charité - Universit?tsmedizin Berlin gelungen, Zellen des Immunsystems im Labor so aufzurüsten, dass sie Krebszellen ganz gezielt erkennen und zerst?ren k?nnen. Die Ergebnisse der Forschungen von Matthias Obenaus, Prof. Thomas Blankenstein (MDC und Charité), Dr. Matthias Leisegang (MDC) und Prof. Wolfgang Uckert (Humboldt-Universit?t zu Berlin und MDC) sowie Prof. Dolores Schendel (Medigene AG, Planegg/Martinsried) sind jetzt in Nature Biotechnology online erschienen.
Das Selbstverteidigungssystem des K?rpers ist darauf trainiert, zwischen fremd und eigen zu unterscheiden und k?rperfremde Strukturen zu erkennen sowie zu zerst?ren. Bei Krebserkrankungen aber ist das Immunsystem offenbar sehr zurückhaltend: Es k?nnte Krebszellen zwar erkennen, weildiese h?ufig Merkmale (Antigene) auf ihrer Oberfl?che tragen, die sie als krankhaft ver?nderte Zellen ausweisen; allerdings attackiert das Immunsystem sie zumeist nicht. Im Gegenteil: Unser Selbstverteidigungssystem toleriert sie, weil Krebszellen k?rpereigene Zellen sind, die Immunzellen nicht als fremd erkennen. Diese Toleranz m?chten die Forscher für die Entwicklung von Therapien gegen den Krebs gezielt durchbrechen.
Dreh- und Angelpunkt bei der Attacke des Immunsystems sind die sogenannten T-Zellen. Sie tragen auf ihrer Oberfl?che Ankermoleküle (Rezeptoren), mit denen sie die fremden Strukturen, die Antigene von Bakterien oder Viren, erkennen und so die Eindringlinge gezielt zerst?ren k?nnen. Diese Eigenschaft der T-Zellen versuchen Krebsforscher und Immunologen auch im Kampf gegen Krebs zu mobilisieren. Entscheidend dafür ist, dass die T-Zellen ganz gezielt nur Krebszellen erkennen und angreifen, die anderen K?rperzellen aber verschonen.
Jetzt ist es Matthias Obenaus, Prof. Blankenstein, Dr. Leisegang, Prof. Uckert und Prof. Schendel gelungen, menschliche T-Zell-Rezeptoren (englische Abkürzung TCRs) zu entwickeln, die keine Toleranz mehr gegenüber menschlichen Krebszellen haben und ganz speziell ein Antigen erkennen, das auf verschiedenen menschlichen Tumorzellen vorkommt – das Antigen MAGE-A1. Dazu gingen sie einen Umweg über Laborm?use.
Zun?chst stattete die Forschungsgruppe um Prof. Blankenstein die M?use mit der genetischen Information für menschliche TCRs aus. Diese bilden daraufhin ein ganzes Arsenal menschlicher TCRs (Nature Medicine, doi: 10.1038/nm.2197). Wenn die T-Zellen der M?use mit menschlichen Krebszellen in 金贝棋牌 kommen, sind deren Antigene für sie genauso fremd wie die von Viren oder Bakterien und sie k?nnen so Tumorzellen gezielt erkennen, angreifen und zerst?ren.
Jetzt gelang es den Forschern humane T-Zell-Rezeptoren von diesen M?usen zu isolieren, die speziell gegen das Tumorantigen MAGE-A1 gerichtet sind. Danach transferierten Sie die T-Zell-Rezeptoren in menschliche T-Zellen und brachten ihnen so bei, die Krebszellen als fremd erkennen zu k?nnen.
Manche Menschen besitzen T-Zellen, die MAGE-A1 natürlicherweise auf Tumorzellen erkennen, allerdings nur in der Petrischale. Bei Untersuchungen im Tiermodell erwiesen sich nur die aufgerüsteten menschlichen TCRs aus den M?usen als wirksam gegen den Tumor. Die TCRs aus menschlichen T-Zellen ignorierten den Tumor komplett. Der Vergleich mit den gesch?rften menschlichen TCRs aus der Maus zeigt, dass die TCRs von Patienten die Tumorantigene nicht gut genug erkennen k?nnen. Sie sind zu schwach.
Mit den von ihnen entwickelten und gesch?rften T-Zell-Rezeptoren planen die Forscher eine erste klinische Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom, einer b?sartigen Erkrankung des Knochenmarks, das das Antigen MAGE-A1 tr?gt.
Originalver?ffentlichung
Identification of human T-cell receptors with optimal affinity to cancer antigens using antigen-negative humanized mice: Matthias Obenaus, Catarina Leit?o, Matthias Leisegang, Xiaojing Chen, Ioannis Gavvovidis Pierre van der Bruggen, Wolfgang Uckert, Dolores J Schendel & Thomas Blankenstein
Onlineausgabe
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Prof. Dr. Wolfgang Uckert
Humbolt-Universit?t zu Berlin
Tel.: 030 9406-3196
wuckert@mdc-berlin.de