Eine neue Generation optogenetischer Instrumente für Forschung und Medizin
Der Europ?ische Forschungsrat (ERC) f?rdert mit 10 Millionen Euro ein interdisziplin?res Verbundprojekt zur strukturellen und biophysikalischen Analyse ausgew?hlter Photorezeptoren und deren Entwicklung zu ?OptoGPCRs“, lichtgesteuerten molekularen Schaltern mit einem breiten Anwendungsspektrum in Biologie und Medizin. Das Team des ERC Synergy Grant besteht aus Gebhard Schertler, ?Corresponding Principal Investigator“ (cPI) und Leiter des Forschungsbereichs Biologie und Chemie am Paul Scherrer Institut (PSI), sowie seinen Kolleg*innen Peter Hegemann (Humboldt-Universit?t zu Berlin, Deutschland), Sonja Kleinlogel (Universit?t Bern, Schweiz) und Rob Lucas (Universit?t Manchester, Gro?britannien). Gemeinsam werden sie zeigen, wie OptoGPCRs unsere F?higkeit, eine Vielzahl komplexer zellul?rer Prozesse mit Licht zu steuern, revolutionieren k?nnen.
?Ich gratuliere den Forschenden und insbesondere Herrn Hegemann recht herzlich zu diesem tollen Erfolg. Synergy Grants werden für Projekte vergeben, die die Grenzen des vorhandenen Wissens substanziell erweitern. Dies gilt für Hegemanns Forschung ganz ohne Zweifel. Die Entwicklung lichtgesteuerter G-Protein gekoppelter Rezeptoren kann unser Verst?ndnis für das Zusammenspiel komplexer zellul?rer Prozesse revolutionieren,“ sagt Prof. Peter A. Frensch, Vizepr?sident für Forschung der Humboldt-Universit?t zu Berlin.
Das vom ERC Synergy Grant gef?rderte Projekt ?Switchable rhodOpsins in Life Sciences“ - SOL - basiert auf sogenannten bistabilen Rhodopsinen. Tierische Rhodopsine geh?ren zur Klasse der so genannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Es gibt Hunderte von verschiedenen GPCRs, die eine Vielzahl unterschiedlicher G-Proteine aktivieren und die eine wichtige Rolle bei Signalprozessen in fast jedem Zelltyp spielen. Dementsprechend setzen viele Arzneimittel in ihrem Wirkspektrum bei den GPCRs an. Rhodopsine sind Licht- aktivierbare GPCRs, die vor allem für ihre Rolle als Photorezeptoren in der Netzhaut des menschlichen Auges bekannt sind. Die ?Sehrezeptoren“ in unseren Augen verlieren bei Aktivierung ihren Lichtsensor, das Vitamin-A-Derivat Retinal, und müssen ?neu zusammengesetzt“ werden, um Photonen (Licht) wieder aufnehmen zu k?nnen. Bistabile Rhodopsine behalten jedoch nach Aktivierung ihr Retinal und k?nnen im Prinzip durch mehrfache Lichtblitze aktiviert und deaktiviert werden, ohne dass ein Zusammensetzen erforderlich ist, und wirken so wie echte biologische ?Schalter“.
?An- und Ausschalten“ eines zellul?ren Prozesses mit Hilfe von Licht
?Unser Konsortium verfolgt drei Hauptziele“, sagt Professor Gebhard Schertler von der ETH Zürich. ?Erstens wollen wir die Struktur der bistabilen Rhodopsine untersuchen, um ihre Funktionsweise besser zu verstehen“. Zweitens wollen die Forscherinnen und Forscher mit molekularbiologischen Methoden bistabile Rhodopsine mit neuartigen Eigenschaften herstellen, die durch Licht verschiedener Wellenl?ngen an- und ausgeschaltet werden und die Signalwirkung anderer GPCRs wirkungsvoll imitieren k?nnen. ?Dies wird es uns erm?glichen, jeden G-Protein-vermittelten Signalprozess in jedem Zelltyp durch Licht einer bestimmten Farbe an- und auszuschalten", erkl?rt Schertler. ?Unser drittes Ziel ist es, diese Schalter zu benutzen, um die Wirkung der G-Protein-Signalisierung in Tieren zu untersuchen und dieses Wissen für die Entwicklung von Gentherapeutika gegen menschliche Krankheiten zu nutzen“.
Die zweite optogenetische Revolution
Die Konzeption der ersten Generation der Optogenetik führte mit der Verwendung von Light-aktivierten Kan?len aus Grünalgen (Channelrhodopsine) ein revolution?res Konzept in die modernen Lebenswissenschaften ein und lieferte ein herausragendes Beispiel dafür, wie die Grundlagenforschung über molekulare Eigenschaften von Proteinen in die praktische Anwendung in zellul?ren und tierischen Systemen umgesetzt werden kann. Bislang ist sie jedoch auf lichtgesteuerte Ionentransporter beschr?nkt und wird haupts?chlich für die Stimulation oder Inaktivierung von Nervenzellen eingesetzt. Dies hat eine breite Anwendung dieser Technologie in den Lebenswissenschaften verhindert. Versuche, die Palette optogenetischer Werkzeuge auf die lichtbasierte Steuerung zellul?rer Rezeptoren wie GPCRs auszudehnen, sind bisher gescheitert. Dank der kombinierten und interdisziplin?ren Expertise von Gebhard Schertler, einem Experten für die strukturelle Charakterisierung dieser Rezeptoren, Peter Hegemann, einem Gründervater der ersten optogenetischen Werkzeuge mit einem unübertroffenen Wissen über die biophysikalische Charakterisierung von Photorezeptoren, Rob Lucas, einem weltweit führenden Experte für bi-stabile Rhodopsine bei S?ugetieren und Experten für zellul?re Assays, und Sonja Kleinlogel, einer Pionierin auf dem Gebiet der Gentherapie mit Hilfe der Optogenetik, kann eine Tool Box lichtgesteuerter zellul?rer Rezeptoren mit weit verbreiteten Anwendungsm?glichkeiten in Biologie und Medizin zur Verfügung gestellt werden.
Dieser ERC Synergy Grant, der von der Europ?ischen Union über einen Zeitraum von sechs Jahren bereit gestellt wird, hat daher eine realistische Chance, zum Katalysator für eine ?zweite optogenetische Revolution“ zu werden. Das SOL-Projekt k?nnte eine zentrale Rolle darin spielen, die Grenzen der modernen Lebenswissenschaften zu verschieben.
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Prof. Dr. Peter Hegemann
Hertie Professor für Biophysik und Neurowissenschaften
Institut für Biologie
Humboldt-Universit?t für Berlin
Webseite?von Prof. Dr. Hegemann
Tel: (+49) 030 2093 8830
hegemann@rz.hu-berlin.de