Humboldt-Universit?t zu Berlin

Die circadiane Uhr der Haut

Eine Vielzahl zellul?rer und physiologischer Prozesse des Menschen werden von einem intrinsischen Uhrwerk des K?rpers gesteuert. Diese circadiane (~24h) Uhr wirkt sowohl systemisch z.B. durch die tageszeitspezifische Ausschüttung bestimmter Hormone, als auch zellul?r durch die zyklische Regulation bestimmter Gene und Zellfunktionen. Somit erm?glicht die circadiane Uhr eine pr?diktive Anpassung an tageszeitliche Ver?nderung von Umweltfaktoren wie Nahrungsangebot, Temperatur oder die Exposition zu Krankheitserregern.

Die Oberhaut (Epidermis) bildet die ?u?erste Barriere zwischen dem menschlichen K?rper und seiner Umwelt und ist daher naturgem?? in gro?em Ma?e tageszeitspezifischen Einwirkungen wie UV Strahlung und mechanischer Belastung ausgesetzt. Trotz dieser Tatsache ist das circadiane System der humanen Haut bisher kaum erforscht.

In dieser Arbeit wurde das circadiane System humaner Epidermis grundlegend auf zellul?rer und hautphysiologischer Ebene untersucht. Es konnte erstmalig gezeigt werden, dass epidermale Hautzellen (Keratinozyten) eine funktionale circadiane Uhr besitzen. Durch eine globale Genregulationsanalyse in humanen Epidermisproben konnten zudem ca. 300 Gene bestimmt werden, die tageszeispezifisch reguliert werden. Neben aus anderen Geweben bekannten Uhr-Genen wurden hierbei u.a. eine Reihe von so gennanten Transkriptionsfaktoren (molekulare Schalter für die Steuerung von Genen) identifiziert, die eine tageszeitabh?ngige Regulation aufweisen.

Weiterführende Untersuchungen zeigten eine ma?gebliche Funktion des circadianen Transkriptionsfaktors Klf9 für die Kontrolle der Zellteilung von epidermalen Hautzellen. Die KLF9 Proteinlevel sind in oberen Epidermisschichten, in denen keine Zellteilung mehr stattfindet, stark erh?ht. Zudem zeigten Experimente mit isolierten epidermalen Hautzellen, dass die Klf9 Gendosis einen ma?geblichen Einfluss auf die Teilungsf?higkeit dieser Zellen ausübt.

Interessanterweise zeigte Klf9 eine starke Sensitivit?t gegenüber Cortisol, dessen Konzentration sowohl in Saliva als auch in der Haut ebenfalls einer robusten circadianen Dynamik unterliegt. Die hier gewonnenen Daten deuten darauf hin, dass rhythmische Klf9 Aktivit?t zumindest teilweise durch systemisches Cortisol aber auch durch die lokale Epidermisuhr getrieben wird. Darüber hinaus wird die Hypothese aufgestellt, dass Klf9 als Genschalter für die cortisolvermittelte Kontrolle der Zellteilung in epidermalen Hautzellen fungiert. Cortisol und andere Glucocorticoide finden eine vielseitige Anwendung bei der Behandlung diverser Hautkrankheiten mit krankhaft erh?hter Zellteilung wie Schuppenflechte und Neurodermitis. Diese Arbeit bildet daher die Grundlage für die Entwicklung von chronotherapeutisch optimierten Anwendungsstrategien für Glucocorticoidbehandlungen. Hierdurch k?nnte mittelfristig die Effektivit?t von topischen Glucocorticoidtherapien erh?ht und die bekannterma?en schweren Nebenwirkungen reduziert werden..