Humboldt-Universit?t zu Berlin

Analyse der T Zell Klonalit?ten in T-LGL Leuk?mie und anderen Erkrankungen mit erworbenem Knochenmarkversagen

In seiner Dissertation untersuchte er die immunologischen Ursachen von erworbenem Knochenmarksversagen. Anders ausgedrückt, geht es dabei um die Frage, weshalb bestimmte Immunzellen k?rpereigene Stammzellen des Knochenmarks angreifen und dadurch Krankheiten ausl?sen.

Zusammenfassung

Was passiert wenn irregeführte Immunzellen in menschlichem Knochenmark Amok laufen? Ist die Ursache für diese Dysregulation rein zuf?llig oder folgt sie einem Prinzip?

Die Doktorarbeit befasst sich mit der Erforschung der immunologischen Ursachen von erworbenem Knochenmarkversagen. Interdisziplin?r wurden mithilfe immunologischer, genetischer und h?matologischer Methodik die ?tiologischen Ursachen untersucht. Konzeptionell ist die immunologische Dysregulation im Sinne einer autoimmunen Fehlantwort eine der Hauptursachen von erworbenem Knochenmarkversagen. Dieses Ph?nomen wird bei folgenden Erkrankungen manifest: Aplastische An?mie (AA), Myelodysplastisches Syndrom (MDS), Paroxysmale Nocturne H?moglobinurie (PNH) oder die Leuk?mie der gro?en granul?ren Lymphozyten (T-LGL). Letztere ist als eine Sonderform der chronischen lymphatischen Leuk?mie klassifiziert, obwohl der Begriff Leuk?mie als Terminus technicus für diese Erkrankung zu unpr?zise ist. Vielmehr handelt es sich um ein T-Zell-vermitteltes Knochenmarkversagen. H?ufig als Zufallsbefund diagnostiziert, ist T-LGL meistens durch einen chronischen benignen Verlauf mit einer moderaten klinischen Symptomatik charakterisiert.

Urs?chlich werden überaktivierte CD8 Lymphozyten (zytotoxische T-Zellen) diskutiert, welche die Stammzellvorl?ufer im Knochenmark angreifen und zerst?ren. Für die Erkennung von Eiwei?strukturen (Antigenen) auf den attackierten Zellen spielt der T-Zell Rezeptor eine grundlegende Rolle. Wenn im K?rper bisher unbekannte Antigene, wie z.B. Viruspartikel pr?sentiert werden, führt dies zu einer klonalen Vermehrung der spezifischen T-Zellen; es kommt zur klonalen Expansion. In der Genese von Knochenmarkversagen wird eine chronische Stimulation der T-Zellen durch Antigene, die m?glicherweise viralen Ursprungs sind, intensiv diskutiert.

Die Haupthypothese war, dass die Evolution des T-LGL Klons nicht zuf?llig ist, sondern durch ?hnliche antigene Strukturen im Zusammenhang mit einem Immunprozess verursacht wird. Ferner wird diese Evolution durch weitere Faktoren wie die Immunogenetik oder den programmierten Zelltod begünstigt. Initial wurde eine effiziente Methode zur Bestimmung von individuellen T-Zell Rezeptor Repertoires entwickelt; mit dieser konnten die Sequenzen der krankheitsassoziierten T-LGL Klone charakterisiert werden. Neben identischen oder strukturverwandten T-Zell-Klonotypen zwischen Patienten wurden Homologien innerhalb der individuellen T-Zell Repertoires aufgedeckt. Diese Ergebnisse sprechen für eine nicht zuf?llige, sondern am ehesten durch ?hnliche Antigene getriggerte klonale T-Zell Selektion. Mit der hier für T-LGL etablierten Methodik konnten die dominanten klonotypischen T-Zellen auch in anderen Knochenmarkversagen erfolgreich untersucht werden und lieferten wichtige Einblicke in die Immungenese dieser Erkrankungen. Weiterhin konnten wir nachweisen, dass in den T-LGL Zellen die Mechanismen des programmierten Zelltodes ver?ndert sind (Resistenz gegenüber Apoptose). Letzlich konnte gezeigt werden, dass genetische Pr?dispositionsfaktoren (funktionelle Polymorphismen) mit den immunologischen Mechanismen bei T-LGL Patienten assoziiert sind. Beides kann die Evolution und Persistenz der T-LGL Klone verst?rken.