?Ein neues Kapitel in der Krebstherapie: Weniger Nebenwirkungen durch mehr Treffsicherheit bei der Bek?mpfung von b?sartigen Tumor zellen“
Dr. Marc-André Kasper wurde für seine Dissertation am Institut für Chemie mit dem Humboldt-Preis 2020 ausgezeichnet.
Die Behandlung von Krebserkrankungen geh?rt zu den gr??ten Herausforderungen der modernen Medizin. Bei keiner anderen Krankheit steigt die Zahl neuer F?lle so stark an. Behandlungsm?glichkeiten bleiben oft auf die Gabe von Chemotherapeutika beschr?nkt, deren Nebenwirkungen die Lebensqualit?t der Patienten stark vermindert. Trotzdem ist ein ausbleibender Behandlungserfolg h?ufig keine Seltenheit. Zielgerichtete Therapien, wie Antik?rper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), versprechen Abhilfe durch direkten Transport eines Toxins zum Tumor, ohne gesunde Zellen zu beeintr?chtigen. Allerdings bleiben die sieben bisher zugelassenen ADCs hinter den Erwartungen zurück, da sie instabil sind und die giftige Fracht im Blutkreislauf verlieren, wodurch gef?hrliche Nebenwirkungen entstehen k?nnen.
Im Rahmen meiner Doktorarbeit habe ich die neuartige P5-Technologie entwickelt, mit der es m?glich ist, stabilere und wirksamere ADCs herzustellen. Die Methode basiert auf einer neuen Klasse von chemischen Reagenzien, den sogenannten Ethynylphosphonamidaten. In zahlreichen Experimenten konnte ich zeigen, dass sich diese Stoffklasse in nur wenigen Schritten herstellen und sehr einfach auch in chemisch anspruchsvolle Wirkstoffmoleküle einbauen l?sst. Mit der nachfolgenden Antik?rpermodifikation ergibt sich ein effizientes Protokoll, das es erm?glicht komplexe ADCs in nur wenigen Schritten herzustellen. Die herausragende Eigenschaft der Methode ist allerdings die hohe Stabilit?t der geknüpften Verbindung. Der zweite Teil meiner Arbeit bestand deshalb darin die neu entwickelte P5-Technologie auf ADCs anzuwenden und mit existierenden Technologien zu vergleichen. Hierfür wurde das zugelassene Medikament Adcetris? so exakt wie m?glich nachgebaut, mit dem einzigen Unterschied, dass die P5-Technologie für die Verknüpfung von Antik?rper und Wirkstoff verwendet wurde.
Im direkten Vergleich konnte gezeigt werden, dass Adcetris? in Blutserum nach drei Tagen nur noch 25 Prozent der ursprünglichen Fracht tr?gt, w?hrend das P5-Adcetris nach einer Woche noch zu mehr als 90 Prozent intakt war. In einer anschlie?enden Tierstudie wurden M?use mit einem Tumor-Implantat, entweder mit Adcetris? oder mit P5-Adcetris, behandelt. Ein besonders drastischer Effekt zeigte sich bei der ?berlebensrate der Tiere. Bei Adcetris? waren bereits 21 Tage nach Behandlungsbeginn die H?lfte der Tiere durch die hohe Tumorlast nicht mehr am Leben. Diese Zeit konnte mit 48 Tagen bei P5-Adcetris mehr als verdoppelt werden.p> Die gesammelten Erkenntnisse weisen darauf hin, dass sich mit der P5-Technologie eine neue Generation von wirksameren und sicheren ADCs herstellen lassen. Dadurch k?nnte diese vielversprechende Wirkstoffklasse auch für Patienten mit frühen Krebsstadien zur Verfügung stehen und eine sichere Alternative zu invasiven chirurgischen Eingriffen, Strahlen- oder Chemotherapie darstellen.